Действието на "Мачете убива” се развива няколко месеца след събитията описани в първия филм, а сюжета отново се фокусира върху бившия мексикански полицай Мачете Кортез, на който самия американски президент поверява важна мисия, която може да предотврати световна катастрофа.Задачата на Кортез е да навлезе в дълбоката провинция на Мексико и да елиминира опасния и непредсказуем търговец на оръжия Лутър Воз, който заплашва Съединените щати с тайно оръжие намиращо се в космоса.